História centenária remonta ao final do século XV no reinado de D. Manuel I quando foi assinado o compromisso original da Misericórdia em 1498, reconhecido pelo papa. A irmandade composta por 100 irmãos dedicava-se a ajudar os pobres, doentes e presos.
A irmandade recebe vários privilégios e doações e neste ano por ordem do rei D. Manuel é concluída a primeira sede em Lisboa.
Após as guerras de independência de Portugal, o número de crianças abandonadas aumenta. A Santa Casa também dava sustento a detidos.
Com o Marquês de Pombal no poder, o Estado passa a ter uma maior intervenção na gestão da instituição. Em 1768 é dada à Santa Casa a igreja e a casa professor S. Roque, até então da Companhia de Jesus. Ainda hoje é a sede da Santa Casa. A SCML recebeu os órfãos e outros desprotegidos pelo terramoto de 1755.
Dificuldades financeiras levaram a instituição a pedir à rainha D, Maria I autorização para lançar a lotaria anual para angariar receitas.
Os anos pós-revolução francesa e as guerras liberais marcaram o declínio da irmandade e em 1843 foi nomeada uma comissão administrativa para gerir e reformar a Santa Casa.
Foi introduzida vigilância das crianças deixadas na roda, o que levou a uma diminuição do número de abandonos. Foi também reorganizada a ajuda a mães carenciadas, em vez do subsídio passou-se a financiar o período de aleitação da criança e a atribuir prémios às mães que viessem requerer os seus filhos. A Santa Casa prestava assistência médica à população carenciada.
Foi criada a sopa da caridade, mais tarde designada Cozinha dos Pobres.
A Misericórdia de Lisboa recebeu várias instituições, desde balneários a postos de socorro, serviços de distribuição de subsídios e pensões, o sanatório de Santa’Ana na Parede, cozinhas económicas e creches.
Na dependência da Santa Casa foram lançados o Instituto Médico Central e o Hospital Infantil de S. Roque.
É lançado o Totobola cujas receitas eram divididas pela reabilitação física e pela promoção do desporto e educação cívica.
Ainda hoje esta unidade é a referência para a medicina de reabilitação física.
Com o encerramento de delegações ultramarinas e a queda de receitas dos jogos, a Santa Casa volta a passar por graves dificuldades.
A criação do Serviço Nacional de Saúde integra todos os hospitais do Estado. A Misericórdia foi recebendo mais serviços e entidades de apoio social, em particular creches.
Ficaram na alçada da Misericórdia, o Hospital de Sant’Ana e o Centro de Alcoitão.
Nos anos 90 é lançado o Totoloto.
O Euromilhões torna-se rapidamente no jogo mais importante explorado pela Santa Casa, em receitas e prémios atribuídos. Atualmente, a Raspadinha é o principal jogo.
São clarificados o quadro legal de ação e os principais objetivos e missões da entidade que vão da ação social, saúde e educação até à cultura e a promoção do bem estar e qualidade de vida.
Pedro Santana Lopes é nomeado por Pedro Passos Coelho provedor da Santa Casa da Misericórdia em 2011. Mandato é renovado em 2016, mas o provedor abandona o cargo em 2017 para concorrer à liderança do PSD. É substituído por Edmundo Martinho.